Саркома Юинга

Классификация саркомы Юинга

Выделяют несколько классификаций заболевания.

По TNM

Систему TNM применяют для стадирования костных сарком:

• T1 – новообразование ограничено одним анатомическим отделом кости, диаметр до 8 см. T2 – новообразование превышает 8 см или захватывает несколько анатомических отделов кости.
• N0 – регионарные узлы интактны. N1 – метастазы в регионарных узлах. Для саркомы Юинга лимфогенное распространение нетипично, встречается менее чем в 5% эпизодов.
• M0 – отдалённых очагов нет. M1a – метастазы в лёгочной ткани. M1b – метастазы в других костных структурах, костном мозге или других органах.

Дополнительно учитывают степень злокачественности и ответ на неоадъювантную химиотерапию по степени некроза новообразования после предоперационного воздействия.

По степени злокачественности

Саркома Юинга всегда высокозлокачественна (G3 или G4 по четырёхуровневой градации). Все опухоли семейства Юинга демонстрируют высокую митотическую активность, выраженную клеточную атипию, склонность к стремительному росту и раннему метастазированию.

Гистологически различают несколько вариантов семейства Юинга:

• Классическая костная форма – наиболее частый вариант, примерно 85% эпизодов. Мелкие круглые клетки с минимальной цитоплазмой, мономорфные, расположены диффузно или формируют розетки.
• Экстраоссальная форма – первично возникает в мягких тканях без костного поражения. Составляет 10–15% эпизодов. Гистологически идентична костному варианту.
• Примитивная нейроэктодермальная опухоль (PNET) – демонстрирует признаки нейрональной дифференцировки. Ранее выделяли отдельно, сейчас рассматривают в рамках семейства.
• Опухоль Аскина – периферическая PNET грудной стенки. Поражает рёбра и прилежащие мягкие ткани. Течение агрессивное.

Все варианты объединяет общая молекулярно-генетическая характеристика – транслокация t(11;22)(q24;q12) с образованием химерного гена EWSR1-FLI1, встречающаяся в 85% эпизодов. Остальные 15% демонстрируют другие транслокации с участием гена EWSR1.

Стадии

Для определения распространённости процесса учитывают величину первичной опухоли, её локализацию, наличие отдалённых очагов:

• Стадия I – опухоль диаметром до 8 см, локализованная в одном анатомическом сегменте кости, отдалённые очаги отсутствуют. Регистрируется нечасто, поскольку новообразование характеризуется быстрым ростом и обычно выявляется при значительных размерах.
• Стадия II – опухоль превышает 8 см в диаметре или распространяется на несколько анатомических сегментов кости при отсутствии метастатических очагов. Данный вариант преобладает среди локализованных форм заболевания.
• Стадия III – опухоль любого размера с выявленными метастазами в регионарных лимфатических узлах. Для саркомы Юинга подобная картина нехарактерна, фиксируется в единичных случаях.
• Стадия IV – диссеминированный процесс с отдалёнными метастатическими очагами. Подразделяется на IVA при поражении исключительно лёгочной ткани и IVB при обнаружении метастазов в скелете, костном мозге, прочих органах либо их сочетании. Данная стадия определяется примерно у 20–25% пациентов при первичном обращении.

По прогностическим критериям выделяют следующие группы:

• Локализованная разновидность без отдалённых очагов – наиболее благоприятный вариант течения.
• Метастатическая разновидность с изолированным поражением лёгочной ткани – промежуточный вариант.
• Метастатическая разновидность с вовлечением скелета или костного мозга – наименее благоприятный вариант.
• Рецидивная разновидность – прогностически неблагоприятна.

Степень вовлечения костного мозга имеет важное значение для прогнозирования: инфильтрация менее 10% клеточного состава предполагает более благоприятное течение по сравнению с тотальным поражением.

Симптомы саркомы Юинга

Клинические проявления зависят от локализации первичного очага, размеров опухоли, присутствия метастазов. Начало часто постепенное, что приводит к запоздалой диагностике.

Основные клинические проявления:

• Боль в области поражения – основной и самый ранний признак. Вначале непостоянная, усиливается ночью, не снимается обычными анальгетиками. Постепенно интенсивность нарастает, боль становится мучительной.
• Припухлость или опухолевидное образование – появляется спустя недели или месяцы после начала болей. Постепенно увеличивается. Кожа над опухолью бывает гиперемирована, горячей, с расширенными подкожными венами.
• Ограничение движений в близлежащем суставе – при локализации вблизи сустава развивается ограничение объёма движений, сначала из-за боли, затем из-за механического препятствия.
• Хромота – при поражении костей нижних конечностей. Вначале щадящая, затем выраженная с невозможностью опираться на ногу.
• Патологический перелом – внезапная резкая боль и невозможность движений при минимальной травме или даже без неё. Встречается у десятой части больных как первое проявление.
• Общие симптомы – немотивированная слабость, утомляемость, снижение аппетита, потеря массы. Периодическое повышение температуры до субфебрильных или фебрильных цифр.
• Неврологические симптомы – при локализации в позвоночнике или прорастании в спинномозговой канал развиваются параличи, парезы, нарушения чувствительности, тазовые расстройства.
• Респираторные симптомы – при метастазах в лёгочную ткань появляется одышка, кашель, иногда кровохарканье. При больших метастазах возможен плеврит.
• Симптомы поражения костного мозга – при массивной инфильтрации развивается панцитопения: анемия с бледностью и слабостью, тромбоцитопения с геморрагическим синдромом, лейкопения с инфекционными осложнениями.

Причины

Точные причины развития саркомы Юинга неизвестны. Заболевание связывают с генетическими факторами и внешними воздействиями.

Факторы, ассоциированные с развитием:

• Генетическая транслокация – в 85% эпизодов обнаруживают транслокацию t(11;22) с образованием химерного гена EWSR1-FLI1. Эта мутация не наследуется, возникает спорадически в процессе эмбрионального развития или постнатально. Механизм её появления неизвестен.
• Возраст и период роста – подавляющее большинство эпизодов регистрируют в период интенсивного роста скелета. Связь с пубертатным скачком роста предполагает роль ростовых факторов в патогенезе.
• Расовая принадлежность – европеоиды болеют в десятки раз чаще африканцев и азиатов. Генетические различия между расами влияют на восприимчивость.
• Травма – часто больные или родители связывают появление опухоли с предшествующей травмой. Однако скорее травма привлекает внимание к уже существующему новообразованию.
• Ионизирующее излучение – лучевая терапия в анамнезе по поводу других злокачественных новообразований повышает опасность развития вторичных сарком. Латентный период составляет годы.
• Аномалии скелета – некоторые врождённые аномалии костной системы могут предрасполагать к развитию сарком, хотя прямая связь с саркомой Юинга не доказана.

Диагностика

Для постановки диагноза проводятся следующие исследования:

• Рентгенография поражённой кости – первичный метод визуализации. Типичная картина: деструкция кости с нечёткими контурами, периостальная реакция в виде слоистого периостита, мягкотканный компонент.
• Магнитно-резонансная томография области поражения – стандарт для оценки местной распространённости. Показывает размеры опухоли, распространение в костномозговом канале, мягкотканный компонент, взаимоотношение с сосудисто-нервными пучками.
• Компьютерная томография грудной клетки – обязательна для исключения метастазов в лёгочной ткани. Выявляет очаги размером от нескольких миллиметров.
• Сцинтиграфия скелета – поиск метастазов в других костных структурах. Радиофармпрепарат накапливается в зонах повышенного метаболизма кости.
• ПЭТ-КТ с фтордезоксиглюкозой – современный метод стадирования. Выявляет метастазы в костных структурах, мягких тканях, узлах, оценивает ответ на химиотерапию.
• Биопсия опухоли – обязательна для морфологической верификации. Выполняют трепанбиопсию или открытую инцизионную биопсию.
• Гистологическое исследование – патоморфолог видит мелкие раковые клетки с минимальной цитоплазмой, мономорфные, с высокой митотической активностью.

Методы лечения

Лечение саркомы Юинга всегда мультимодальное, включает химиотерапию, локальный контроль, поддерживающую терапию.

Химиотерапия

Химиотерапия – основа лечения. Без системной терапии даже после радикального удаления локализованной опухоли выживаемость не превышает 10–20% из-за микрометастазов.

Неоадъювантная химиотерапия проводится перед локальным контролем курсом 3–4 месяца. Цели: уничтожение микрометастазов, уменьшение размеров первичного очага, оценка чувствительности по степени некроза.

Стандартные схемы включают комбинации: винкристин, доксорубицин, циклофосфамид, ифосфамид, этопозид, актиномицин D.

Адъювантная химиотерапия продолжается после локального контроля ещё 6–9 месяцев. Общая длительность около года. Схемы корректируют на основании ответа опухоли: при хорошем ответе продолжают ту же комбинацию, при плохом – интенсифицируют.

Хирургическое лечение

Операция при саркоме Юинга направлена на радикальное удаление первичного очага с окружающими тканями. Выполняется после неоадъювантной химиотерапии, когда опухоль максимально уменьшилась.

Органосохраняющие операции – золотой стандарт при технической возможности. Удаляют опухоль с поражённым участком кости и мягких тканей, дефект замещают эндопротезом, костным трансплантатом или их комбинацией. Сохраняют конечность и её функцию.

Ампутация или экзартикуляция показаны при невозможности радикального удаления с сохранением конечности: массивное поражение мягких тканей, вовлечение магистральных сосудисто-нервных пучков, патологический перелом с обсеменением.

Гистологическая оценка удалённой опухоли определяет степень лечебного патоморфоза – процент некроза после химиотерапии. Некроз больше 90% – хороший ответ, менее 90% – негативный.

Лучевая терапия

Облучение применяют как альтернативу операции или дополнение к ней. Саркома Юинга радиочувствительна – облучение в дозе 50–60 Гр способно достичь локального контроля.

Показания:

• Нерезектабельная опухоль – локализация в позвоночнике, костях таза, основании черепа, где радикальная операция невозможна.
• Неполная резекция – позитивные края резекции требуют дополнительного облучения ложа опухоли.
• Плохой ответ на химиотерапию – некроз меньше 90% повышает опасность местного рецидива.
• Метастазы – облучение метастатических очагов для локального контроля.

Возможные осложнения

Осложнения саркомы Юинга и её лечения:

• Метастазирование – основное и самое опасное осложнение. Лёгочная ткань поражается у половины при прогрессировании, костные структуры и костный мозг – у трети.
• Местный рецидив – возврат опухоли в зоне первичной локализации. Частота 5–15% при адекватном локальном контроле.
• Патологический перелом – спонтанный или при минимальной травме из-за деструкции кости. Осложняет терапию.
• Нейтропеническая лихорадка и инфекции – частое осложнение интенсивной химиотерапии.
• Кардиотоксичность – один из возможных побочных эффектов доксорубицина.
• Вторичные опухоли – интенсивная химиотерапия и облучение повышают опасность вторичных злокачественных новообразований.
• Нарушение роста и деформации скелета – облучение костей у детей замедляет рост облучённых зон.
• Бесплодие – алкилирующие агенты повреждают половые железы.
• Прогнозы

Прогноз зависит от множества факторов. Современная терапия улучшила выживаемость с 10% до 60–75% при локализованном процессе.

Факторы, определяющие прогноз:

• Наличие метастазов при диагностике – критичный фактор. Локализованная форма даёт лучшие результаты. Метастазы только в лёгочную ткань – промежуточные. Метастазы в костные структуры или костный мозг – худшее течение.
• Локализация первичного очага – дистальные отделы конечностей имеют лучший прогноз, чем проксимальные или осевой скелет.
• Объём опухоли – новообразования больше 200 мл имеют худший прогноз.
• Возраст – дети до 10 лет имеют лучший прогноз, чем подростки и молодые взрослые.
• Ответ на неоадъювантную химиотерапию – некроз больше 90% ассоциируется с лучшим прогнозом.
• Радикальность локального контроля – R0-резекция обеспечивают локальный контроль у 90–95%.

Отдалённые последствия терапии значительны. Выжившие имеют опасность вторичных опухолей, кардиомиопатии, бесплодия, эндокринопатий. Требуется пожизненное наблюдение.

Рецидив резко ухудшает прогноз. Локальный рецидив без метастазов при возможности повторного радикального лечения даёт шанс на излечение у пятой части пациентов.

Профилактика

Специфической профилактики саркомы Юинга не существует из-за неизвестности точных причин. Заболевание связано с генетическими мутациями, которые невозможно предотвратить.

Рекомендации общего характера:

• Минимизация ионизирующего излучения – избегать необоснованных рентгенологических исследований, особенно у детей.
• Настороженность при длительных болях у детей – боль в костных структурах или суставах, не связанная с очевидной травмой, длящаяся больше 2–4 недель, требует обследования.

Вторичная профилактика критически важна. Настороженность педиатров и ортопедов в отношении длительных костных болей у детей, своевременное рентгенологическое обследование позволяют диагностировать заболевание на более ранних стадиях.

После завершения терапии требуется пожизненное наблюдение:

• Первые 2 года – осмотр врача-онколога каждые 3 месяца с визуализацией.
• 3–5 год – осмотры каждые 4–6 месяцев.
• После 5 лет – ежегодные осмотры пожизненно.

Вопрос-ответ

Можно ли полностью вылечить саркому Юинга?

Да, при локализованной форме и адекватной терапии излечение возможно у большинства больных. Комбинация интенсивной химиотерапии с хирургическим удалением или облучением даёт хорошие результаты. При метастатической форме картина хуже, но часть больных достигают длительной ремиссии.

Почему саркома Юинга чаще встречается у подростков?

Точная причина неизвестна. Предполагают связь с интенсивным ростом скелета в подростковом возрасте. Пик приходится на 10–20 лет – период активного роста костных структур. Быстрое деление клеток костной ткани создаёт условия для возникновения характерной генетической мутации.

Какие симптомы должны насторожить?

Основной симптом – боль в костной структуре, усиливающаяся ночью, не связанная с очевидной травмой, не проходящая несколько недель. Припухлость в области боли, ограничение движений, необъяснимая хромота, повышение температуры – повод для срочного обследования у ортопеда или онколога.

Передаётся ли саркома Юинга по наследству?

Нет, заболевание не наследуется. Генетическая мутация возникает спорадически, не передаётся от родителей. Семейные эпизоды крайне редки. Опасность заболевания у братьев и сестёр больного не отличается от общепопуляционной.

Обязательно ли удалять конечность?

Нет, современная тактика направлена на сохранение конечности. Органосохраняющие операции с эндопротезированием или костной пластикой выполняют у подавляющего большинства больных. Ампутация показана только при технической невозможности радикального удаления с сохранением конечности.

Как долго длится лечение?

Полный курс занимает около года.

Источники

• Каприн А.Д., Тюляндин С.А., Матвеев В.Б. Онкология: национальное руководство. — 3-е изд. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022.
• Митина Л.А., Пачес А.И., Рубанская О.С. Опухоли костей у детей и подростков. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.
• Ladenstein R., Lissat A., Whelan J.S., et al. Ewing sarcoma: ESMO Clinical Practice Guidelines. // Annals of Oncology. — 2021. — Vol. 32(11).
• Gaspar N., Hawkins D.S., Dirksen U., et al. Ewing sarcoma: Current management and future approaches. // Cancer Treatment Reviews. — 2020. — Vol. 88.